Bei Schimpansen wie auch beim Menschen hängt die Anzahl der Mutationen bei den Nachkommen vom Alter des Vaters ab. // Alexander Markov Scisne?

Abb. 1. Bei den nahen Verwandten einer Person - Schimpansen und Bonobos ( auf dem Foto ) - paaren sich die Weibchen oft mit mehreren Männchen hintereinander. Dies führt zu einer Konkurrenz zwischen Männern auf Spermienebene ("Spermakriege"), die wiederum zur Auswahl der Spermatogenese für eine Erhöhung der Hoden und zur Intensivierung der Spermatogenese beiträgt. Vielleicht steigt deshalb die Zahl der Mutationen in Spermien bei Schimpansen mit dem Alter des Mannes anderthalbmal schneller als beim Menschen. Fotos von kevishere.files.wordpress.com

Eine Analyse des Genoms von neun Schimpansen, die drei Generationen derselben Familie repräsentieren, ergab, dass die durchschnittliche Mutationsrate der nächsten menschlichen Verwandten ungefähr unserer entspricht: ungefähr 1,2 × 10–8 pro Nukleotid und Generation, was jeweils ungefähr 70 neuen Mutationen entspricht Junges. Wie bei Menschen hängt die Anzahl der neuen Mutationen bei den Nachkommen nicht vom Alter der Mutter ab, sondern stark vom Alter des Vaters zum Zeitpunkt der Empfängnis: Jedes zusätzliche Jahr, das der Vater lebt, addiert zu seinen Nachkommen durchschnittlich drei Mutationen (bei Menschen zwei). Dieser Unterschied ist höchstwahrscheinlich auf die intensivere Produktion von Sperma bei Schimpansen zurückzuführen, bei denen sich die Weibchen mit vielen Männchen hintereinander paaren, was zu "Spermakriegen" führt.

Die Mutageneserate ist einer der Schlüsselindikatoren für die Dynamik evolutionärer Veränderungen. Bis vor kurzem wurde dieser Wert durch indirekte Anzeichen berechnet: Zum Beispiel verglichen sie den Zeitpunkt des Auftretens von Gruppen, der aus paläontologischen Daten geschätzt wurde, mit dem Grad der Unterschiede zwischen ihren Genomen (siehe Molekulare Uhr ). In den letzten Jahren dank der Entwicklung leistungsfähiger neuer Methoden zur Sequenzierung von Genomen (vgl DNA-Sequenzierung: Methoden der nächsten Generation ) wurde es möglich, die Mutageneserate direkt durch Vergleich der Genome der Eltern und ihrer Nachkommen zu messen.

Diese Technologie wurde bereits beim Menschen angewendet. 2012 veröffentlichte die Zeitschrift Nature die Ergebnisse einer Genomanalyse von 78 isländischen Familien - „Triple“, bestehend aus Vater, Mutter und Kind (A. Kong et al., 2012). Rate des Krankheitsrisikos ). Die Studie zeigte, dass die Mutageneserate bei 1,2 × 10–8 pro Nukleotid und Generation liegt. Für das gesamte Genom bedeutet dies, dass jedes Kind durchschnittlich 74 neue Mutationen von den Eltern erhält.

Diese Zahlen erwiesen sich als unerwartet, da indirekte Schätzungen auf der Grundlage phylogenetischer Rekonstruktionen und paläontologischer Daten eine doppelt so hohe Mutageneserate beim Menschen ergaben. Der Grund für die Diskrepanz ist offensichtlich, dass bei den Menschenaffen nach ihrer Trennung von anderen Primaten eine signifikante Abnahme der Mutationsrate (pro Jahr) auftrat. Die Abnahme könnte mit einer Zunahme des Alters des Beginns der Reproduktion und mit einer Verlangsamung der Bildung von Keimzellen einhergehen. Wenn die neuen Daten korrekt sind (und es wird immer schwieriger, dies zu bezweifeln, wenn neue Veröffentlichungen verfügbar werden), müssen möglicherweise viele Daten zu den wichtigsten Punkten der Anthropogenese überarbeitet werden, um dem Altern entgegen zu wirken. Beispielsweise kann die Diskrepanz zwischen den Linien von Menschen und Schimpansen, die nach früheren Schätzungen vor 6 bis 7 Millionen Jahren aufgetreten ist, auf 10 bis 13 Millionen Jahre zurückgeführt werden. Zwar gibt es viele Feinheiten, von denen eine darin besteht, dass die durch die "molekulare Uhr" bestimmte Zeit der Genomdivergenz aufgrund einer Reihe objektiver Gründe in der Vergangenheit tiefer liegen kann als die Zeit der realen Speziation (Trennung von Populationen). Weitere Informationen hierzu finden Sie in Artikel: A. Scally, R. Durbin, 2012. Überarbeitung der menschlichen Evolutionsrate (PDF, 812 Kb).

Ein weiteres wichtiges Ergebnis einer vollständigen Genomanalyse menschlicher Familien ist, dass der Vater und die Mutter einen ungleichen Beitrag zur gesamten „Mutationslast“ leisten, die das Kind von den Eltern erhält. Von der Gesamtzahl der neuen Mutationen, die das Kind erhalten hat, erhält es ungefähr 15 von seiner Mutter und den Rest von seinem Vater. Gleichzeitig hängt die Anzahl der neuen Mutationen bei einem Kind fast nicht vom Alter der Mutter ab, sondern nimmt sehr schnell mit dem Alter des Vaters zu. Jedes zusätzliche Lebensjahr des Vaters fügt dem Kind etwa zwei neue Mutationen hinzu.

Dies erklärt sich aus der Tatsache, dass bei Frauen von der Empfängnis bis zur Bildung eines reifen Eies nur 24 Zellteilungen und 23 Chromosomenreplikationsvorgänge stattfinden (Chromosomen verdoppeln sich nicht vor der zweiten Meioseteilung). Die Replikation der Chromosomen der weiblichen Keimbahn endet bereits während der fetalen Entwicklung, und während des Lebens einer Frau replizieren sich die Chromosomen ihrer Keimzellen nicht mehr. Dementsprechend wächst die Anzahl der Mutationen in ihnen fast nicht, da die Mehrzahl der Mutationen in Keimbahnzellen Replikationsfehler sind.

Bei Männern ist die Situation anders. Vorläuferzellen von Spermien werden während des gesamten Erwachsenenlebens geteilt und seit Erreichen der Pubertät alle 16 Tage (23 Teilungen pro Jahr) einer Teilung unterzogen. Es wird vermutet, dass das Sperma eines 15-jährigen Mannes etwa 35 Zellteilungen durchlief, eine 20-jährige - 150, eine 30-jährige - 380, eine 40-jährige - 610, eine 50-jährige - 840. Jeder Replikationsvorgang birgt das Risiko zusätzlicher Mutationen, daher die älteren Mann, desto mehr Mutationen in seinem Sperma (JF Crow, 2000. Die Ursprünge der spontanen Mutation beim Menschen ). Über diese Tatsachen und Studien sprach A. Kondrashov ausführlich in einem über die Elemente veröffentlichten Interview (Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina. Leben ohne Selektion: Gut oder Gefahr? ).

Und hier hatten wir endlich die Gelegenheit, die Parameter des Mutationsprozesses von Homo sapiens und unseren nächsten Verwandten - Schimpansen - zu vergleichen. Die Genetik aus Großbritannien und den Niederlanden sequenzierte und verglich das gesamte Genom von neun Schimpansen aus drei Generationen derselben Familie (Abb. 2).

Trotz der kleinen Stichprobe (solche Studien sind immer noch äußerst kostspielig und zeitaufwendig) konnten wir anhand der erhaltenen Daten die quantitativen Schlüsselmerkmale der Mutagenese bei Schimpansen schätzen.

Die Autoren berechneten neue Mutationen in sechs Individuen, nämlich in denjenigen, für die die Elterngenome bekannt waren: D, E, F, G, H, I. Insgesamt fanden sie 204 neue Mutationen in den Autosomen und drei im X-Chromosom. Unter den gefundenen Mutationen besteht ein signifikanter Anteil (24%) aus C-Substitutionen für T (C> T-Übergänge) in CG-Dinukleotiden (siehe CpG-Site ). Beim Menschen machen solche Ersetzungen 17% der neu auftretenden Mutationen aus.

Neu auftretende Mutationen sind nicht ganz gleichmäßig im Genom verteilt: Sie neigen zur Clusterbildung. Mit anderen Worten, wenn im Verlauf der Replikation eine Mutation an einem Ort aufgetreten ist, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass irgendwo in der gleichen Replikation eine andere auftritt, irgendwo in der Nachbarschaft. Ähnliche Muster wurden bei Menschen gefunden, deren Ursachen noch geklärt werden müssen. Gleichzeitig hängt die Wahrscheinlichkeit einer neuen Mutation nicht vom „semantischen Gehalt“ dieses DNA-Segments ab, ob es sich um eine eindeutige oder sich wiederholende Sequenz, ein Gen oder eine intergene Lücke handelt.

Für die meisten der identifizierten Mutationen konnten die Autoren (durch die Menge der Polymorphismen in der Nähe der Mutation) bestimmen, ob sie vom Vater oder von der Mutter erhalten wurden. Es stellte sich heraus, dass bei Schimpansen wie beim Menschen Väter im Vergleich zu Müttern Genome auf ihre Kinder übertragen, die viel stärker sind als Mutationen. Es gab 5,5-mal mehr väterliche Mutationen als mütterliche Mutationen (3,9-mal beim Menschen).

Wie beim Menschen hängt die Anzahl der neuen Mutationen bei Schimpansen nicht vom Alter der Mutter ab (die Mutter überträgt in jedem Alter durchschnittlich 6,7 neue Mutationen), sondern wächst gleichzeitig mit dem Alter des Vaters rapide. Diese Abhängigkeit war auch bei einer so kleinen Stichprobe statistisch signifikant. Bei Menschen fügt jedes zusätzliche Lebensjahr des Vaters ab der Pubertät den Nachkommen durchschnittlich 1,95 neue Mutationen hinzu, bei Schimpansen 3,02. Der Unterschied ist höchstwahrscheinlich auf die Struktur der Ehebeziehung zurückzuführen. In Schimpansengemeinschaften haben Frauen normalerweise keine Loyalität zu einem Mann, was zu "Spermakriegen" und zur Selektion für eine intensivere Spermatogenese beiträgt (siehe Abb. 1).

Wenn diese Annahme zutrifft, sollte man erwarten, dass die Gorillas mit ihrem Haremsystem, weiblicher Treue, fehlenden Spermakriegen und kleinen Hoden die Rate des Anstiegs der Mutationsrate in Spermien mit dem Alter des Mannes geringer sein sollte als bei Schimpansen und beim Menschen.

Um die durchschnittliche Mutageneserate bei Schimpansen zu bestimmen, mussten die Autoren den wichtigen Unterschied zwischen der untersuchten Gruppe von Schimpansen in Gefangenschaft und wilden Verwandten berücksichtigen. In Gefangenschaft brüten Schimpansen normalerweise in einem früheren Alter als in der Natur. Dies scheint mit hierarchischen, kompetitiven Beziehungen in natürlichen Schimpansengemeinschaften zu tun zu haben, in denen Jugendliche selten an der Zucht teilnehmen dürfen. Wie auch immer, in der untersuchten Schimpansenfamilie beträgt das durchschnittliche "Vaterschaftsalter" (dh das Durchschnittsalter der Männer zum Zeitpunkt der Empfängnis der Jungen) 18,9 Jahre und das durchschnittliche "Mutterschaftsalter" 15,0 Jahre. Für wild lebende Schimpansenpopulationen wird geschätzt, dass diese Zahlen viel höher sind: 24,3 für Männer und 26,3 für Frauen. Bei modernen Menschen liegt das Durchschnittsalter der Vaterschaft sogar noch höher: ungefähr 31,5 Jahre. Mit anderen Worten, bei wilden Schimpansen sind die Männchen zum Zeitpunkt der Empfängnis der Jugendlichen im Durchschnitt älter als in der untersuchten Population, was bedeutet, dass ihre Nachkommen mehr Mutationen aufweisen sollten. Unter Berücksichtigung dieser und einer Reihe anderer Korrekturen errechneten die Autoren eine durchschnittliche Anzahl neuer autosomaler Mutationen bei Wildschimpansen von 69 und eine Mutageneserate von 1,2 × 10–8 pro Nukleotid und Generation (wie beim Menschen).

Wenn diese Schätzungen korrekt sind (daran erinnern, dass sie auf einer sehr kleinen Stichprobe basieren und in Zukunft erheblich verfeinert werden können) und die Mutageneserate seit dem Zeitpunkt der Divergenz zwischen Vorfahren von Schimpansen und Menschen keine signifikanten Schwankungen aufweist, können Sie es erneut mit der Methode der molekularen Uhren versuchen das Leben des letzten gemeinsamen Vorfahren von Mensch und Schimpanse. Die Autoren haben dies getan und das Ergebnis erhalten: vor 13 Millionen Jahren. Andere Autoren sind kürzlich zu ähnlichen Schätzungen gelangt (K. Langergraber et al., 2012). Glockenspiel und Gorillas ).

Dennoch ist das faszinierendste Ergebnis der Forschung ein Hinweis auf die Möglichkeit des Einflusses der Struktur der Gesellschaft und der Ehebeziehungen auf die Geschwindigkeit der molekularen Evolution. Der Einfluss kann zweierlei sein: Erstens hängt die Anzahl der Mutationen bei den Nachkommen vom Alter ab, ab dem die Männchen an der Zucht teilnehmen und das wiederum nicht nur von der Physiologie, sondern auch von der sozialen Struktur und den kulturellen Traditionen bestimmt wird. Zweitens tragen die für promiskuitive Gemeinschaften charakteristischen "Spermienkriege" zur Auswahl der Spermatogenese für die Intensivierung bei, was zu einem beschleunigten Anstieg der Anzahl von Mutationen in Spermatozoen mit dem Alter des Mannes führen kann.

Quelle: Oliver Venn, Isaac Turner, Iain Mathieson, Natasja de Groot, Ronald Bontrop und Gil McVean. Starke männliche Voreingenommenheit führt zu Keimbahnmutationen bei Schimpansen // Wissenschaft . 2014. V. 344. S. 1272–1275.

Alexander Markov
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